Em 'Mass Effect 2', colônias humanas inteiras estão desaparecendo. Na pele do Comandante Shepard, o jogador poderá montar uma equipe para embarcar em uma missão para combater inimigos desconhecidos com mais de 20 armas devastadoras, explorar a galáxia, descobrir ambientes exóticos, tesouros desconhecidos e salvar a humanidade.